De bloeiperiode van de stad, begonnen in de 12de eeuw, duurt maar voort. De welvaart zal pas afnemen tegen het einde van de 16de eeuw, wanneer er belangrijke politieke en godsdienstige veranderingen optreden. In de jaren twintig van de 16de eeuw wordt de dan al zwaar beschadigde aarden wal, die om de twee voorsteden was gelegd, vervangen door een nieuwe. Rondom de stad wordt een brede, aarden wal gelegd, aan de buitenkant afgewerkt met een zware, enigszins naar achteren hellende muur . Tegelijkertijd wordt de knik in de stadsmuur tussen de Molenpoort en de Hezelpoort rechtgetrokken en wordt de vroegste ommuring van de stad grotendeels gesloopt. In de tweede helft van de eeuw wordt de verdedigingsgordel verder versterkt met bastions. Gedurende ruim drie eeuwen blijft Nijmegen bekneld tussen de stadsmuren. Rondom de stad ontstaat, door veranderingen en verbeteringen aan de verdedigingswerken, een waar maanlandschap van lunetten, bastions en forten. Het inwoneraantal loopt ondertussen sterk op: eind 18de eeuw telt de stad nog ongeveer 10.000 inwoners, in 1870 wonen er al 23.000 Nijmegenaren op nog geen vierkante kilometer. De bevolkingsgroei gaat gepaard met een enorme verdichting van de bebouwing in de stad. Achter de statige huizen aan bijvoorbeeld de Grotestraat en de Molenstraat liggen vele smalle straatjes – ‘gasjes’ – waar onvoorstelbare armoede heerst. In de 19de eeuw worden verschillende verzoeken tot opheffing van de vesting ingediend, maar telkens worden deze afgewezen door het Ministerie van Oorlog, dat de vestinggronden bezit. De vesting Nijmegen is van groot belang voor de landsverdediging, zo wordt in Den Haag gesteld. In 1861 worden zelfs extra versterkingen aangebracht, zodat de vesting nog belangrijker wordt. Binnen de wallen is slechts plaats voor kleinschalige bedrijvigheid en daardoor kan de stad niet plukken van de vruchten van de eerste industrialisatiegolf. Ook kan de stad door de vestingstatus niet aan worden gesloten op het landelijk spoorwegennet. Wel komt er in 1865 een spoorwegverbinding met het Duitse Kleef tot stand.